以PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）为例，论述合理药物设计在新药研发中应用。

第1题：

第2题：

第3题：

2016年，甲药品生产企业研发出的新药经有关部门的审批已经进入新药上市后的应用研究阶段，目前正在考察该药品广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价该药品在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量。上述临床试验的病例数应（）

• A、不得少于100例
• B、不得少于200例
• C、不得少于500例
• D、不得少于2000例

正确答案:D

第4题：

下列哪种酶缺陷是导致痛风症的原因（）

• A、腺苷脱氨酶
• B、腺嘌呤磷酸核糖转移酶
• C、嘌呤5′-核苷酸酶
• D、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
• E、嘌呤核苷磷酸化酶

正确答案:D

第5题：

下列哪种没可催化体内合成的任一核苷酸（NMP）转变为核苷二磷酸：（）

• A、嘌呤核苷酸酶
• B、核苷一磷酸激酶
• C、核苷二磷酸激酶
• D、核苷磷酸化酶

正确答案:C

第6题：

举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。

正确答案: （1）改变体内的药代动力学性质，例如氨苄西林的亲脂性较差，口服用药吸收差，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林、巴卡西林、仑氨西林和酞氨苄西林。这4种前药分子中都至少有两个酯键，而且是缩醛或缩酮型酯，因而体内的酯水解酶只要水解掉1个酯键，形成不稳定的中间体可迅速分解出原药氨苄西林。
（2）控释前药，例如抗精神病药物氟奋乃静的羟基被癸酰化成前药，进入血液后会释放出原药。
（3）改善水溶解性，例如青蒿素是强效抗疟药，但口服生物利用度较低。将内酯的羰基还原成羟基仍保持抗疟作用。用该羟基作为“把手”，制成琥珀酸单酯（青蒿琥酯），其钠盐可溶于水制成注射液。
（4）消除不适宜的制剂性质，例如氯霉素极苦，但其棕榈酸酯的水溶解度很低，无苦味，没有抗菌活性。经肠黏膜及血中的酯酶水解，可生成活性原药。
（5）减低毒性和不良反应，例如吲哚美辛有非常强的镇痛消炎作用，口服用药的主要副作用是对胃肠道的刺激，该副作用与其主作用都是由于抑制了前列腺素的生物合成，制成其羟乙酸酯（阿西美辛）口服无胃肠道刺激性，却可产生与原药相同的药效，系因吸收后水解生成吲哚美辛。
（6）提高作用部位特异性，例如肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性，将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷，进入肿瘤组织后被酶水解出氟尿嘧啶，呈现抗癌活性。
（7）延长作用时间，例如替加氟到达体内在肝脏的药物代谢酶细胞色素P450作用下，转变成抗癌药物氟尿嘧啶，替加氟脂溶性增高，改善了胃肠道的吸收，毒性也只有氟尿嘧啶的1/4，而且在组织内有一定的贮积作用，可在较长时间内缓释出氟尿嘧啶。
（8）利用载体的分子内化学反应释放原药，例如寡肽类药物可用三甲基锁载体将这些极性基团同时屏蔽，通过体内酯酶水解，然后经分子内亲核取代，释放出原药。
（9）利用酶促反应或特异性结合设计前药，例如为了将抗癌药物如阿霉素和柔红霉素特异的导向癌组织起杀伤作用，将蛋白酶plasmin的底物三肽经间隔基连接到阿霉素或柔红霉素，在plasmin作用下，生成原药。（10）高分子作为药物载体，例如聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺是个无毒性载体，无免疫原性，与阿霉素形成前药的毒性显著低于游离的阿霉素。

第7题：

以具体作品为例，论述先锋小说在叙事上的探索。

正确答案:先锋小说主要的文本特征表现为叙述游戏，更加平面化，结构上更为散乱、破碎，文本意义消解。如马原的小说。他是中国当代文学史上第一个把小说的叙事因素置于比情节更重要地位的人，他广泛地采用“元叙事”的手法，有意识地追求一种亦真亦幻的叙事效果，形成著名的“马原的叙事圈套”。他不仅致力于瓦解经典现实主义的“似真幻觉”，更创造了一种对现实新的理解。在其代表作《冈底斯的诱惑》中，马原通过元叙事的手法，不但反讽了传统现实主义小说情节的连贯性，以及基于此基础上的现实整体性与真实性，还从根本上质疑经验的整体性，连续性与确实性，动摇了小说的“似真幻觉”。
先锋小说对小说叙述方式和语言形式的大胆探索为中国当代小说的创新和发展提供了新的可能，对后来的小说创作有一定的影响，但它将“叙述”和“语言”视为小说写作活动的全部意义显然过于偏颇，它对意义的放逐也使自身丧失了广泛的交流基础。

第8题：

第9题：

第10题：

第11题：

第12题：

第13题：

第14题：

以氟西汀为例，论述合理药物设计在新药研发中应用

正确答案: （1）合理药物设计的含义：
是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶，受体，离子通道，膜，抗原，病毒，核酸，多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
（2）合理药物设计的主要内容：
主要通过
（1）对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和
（2）通过对靶点的结构、功能，与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。 
（3）合理药物设计在氟西汀发现中的应用描述。
基于对治疗该种特定病理条件的靶向代谢过程的认识开发而成的，其中较为成功例子就是抗抑郁药氟西汀。当时研究人员普遍认为，只要增加5-羟色胺的神经释放、研制某些可以抑制神经突触处5-羟色胺摄入的抗组胺药物或提高5-羟色胺的有效浓度，即可起到有效抗抑郁作用。基于这一理论，由抗组胺药物盐酸苯海拉明衍生而来的候选化合物被先后合成，并发现了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀，现在氟西汀正被礼来公司以商品名Proxac上市。
（4）合理药物设计的优势描述。基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面，可以选择性地阻止疾病发生和发展过程中最关键的病理环节，设计出高效、低毒副作用的特异性药物。

第15题：

别嘌呤醇治疗痛风的机制是（）

• A、抑制黄嘌呤氧化酶
• B、抑制尿酸脱氢酶
• C、抑制鸟嘌呤脱氢酶
• D、抑制腺苷脱氢酶
• E、抑制核苷磷酸化酶

正确答案:A

第16题：

以“丢手绢”游戏为例，论述教师应如何指导幼儿规则游戏。

正确答案: （1）选择和编制适合幼儿年龄阶段的规则游戏；
（2）教会幼儿游戏的玩法。
开始前，准备几块手绢，然后大家推选一个丢手绢的人，其余的人围成一个大圆圈蹲下。游戏开始，被推选为丢手绢的人沿着圆圈外行走。丢手绢的人要不知不觉地将手绢丢在其中一人的身后。被丢了手绢的人要迅速发现自己身后的手绢，然后迅速起身追逐丢手绢的人，丢手绢的人沿着圆圈奔跑，跑到被丢手绢人的位置时蹲下，如被抓住，则要表演一个节目，可表演跳舞、歌谣、讲故事。

第17题：

以PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）为例，论述合理药物设计在新药研发中应用。

正确答案:（1）合理药物设计的含义：
是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶，受体，离子通道，膜，抗原，病毒，核酸，多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
（2）合理药物设计的主要内容：
主要通过
（1）对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和
（2）通过对靶点的结构、功能，与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
（3）合理药物设计在PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）发现中的应用描述。
PNP应用于生产核苷类抗病毒药物正是合理药物设计中基于靶点蛋白的已知结构的成功例子。
利用X射线晶体分析提供的受体PNP三维结构信息后，采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，再运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，设计集中于开发与活性部位空间结构匹配的药物分子，且与活性部位残基形成较强的氢键或其他疏水性相互作用，进而合成并测试这些分子的生物活性。
（4）合理药物设计的优势描述。
合理药物设计不仅用于先导化合物的优化，更重要的是能进行先导化合物的人工设计，这为突破现有先导化合物框架，发现新的、更高效的药物提供了工具。基于靶点蛋白的已知结构，可以采用同源蛋白建模的方法建立其三维结构模型，从而进行直接药物设计

第18题：

下列哪种酶可催化AMP、ADP和ATP之间的相互转变：（）

• A、核苷酸还原酶
• B、腺苷酸激酶
• C、嘌呤核苷酸酶
• D、核苷磷酸化酶

正确答案:C

第19题：

合理药物设计是依据生命科学研究中揭示以离子通道为药物作用靶点、（）、以酶为药物作用靶点、以受体为药物作用靶点，以发现选择性作用靶点的新药。

正确答案:以核酸为药物作用靶点

第20题：

第21题：

第22题：

第23题：

第24题：