举例说明软药设计原理。

第1题：

第2题：

举例说明如何利用拼合原理设计药物，指出拼合原理可能存在的问题。

正确答案:拼合原理的定义，将两种结构不同的药物通过共价键拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用，有时将其称为挛药（Twin Drug）。
扑炎痛（Benorilate）：
阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药。阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡；对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性。
将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。
氨苄西林与舒巴坦的拼合：
氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床；金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。
舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性；提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥；同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度。
问题及注意事项：
虽然有许多成功的例证，但是利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题：
①相对而言，拼合设计困难大，成功率较低；
②药物经拼合后结构改变不再被受体所识别和结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果；
③两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败；
④两部分的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到适配。二者在剂量上的适配、药代动力学的要求难以达到完全的相等。

第3题：

什么是代谢拮抗？举例说明代谢拮抗原理在药物设计中的应用。

正确答案: 所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。例如：尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氢原子，得到氟尿嘧啶。由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构非常相似，在代谢过程中能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，从而干扰了DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。

第4题：

举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。

正确答案: （1）改变体内的药代动力学性质，例如氨苄西林的亲脂性较差，口服用药吸收差，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林、巴卡西林、仑氨西林和酞氨苄西林。这4种前药分子中都至少有两个酯键，而且是缩醛或缩酮型酯，因而体内的酯水解酶只要水解掉1个酯键，形成不稳定的中间体可迅速分解出原药氨苄西林。
（2）控释前药，例如抗精神病药物氟奋乃静的羟基被癸酰化成前药，进入血液后会释放出原药。
（3）改善水溶解性，例如青蒿素是强效抗疟药，但口服生物利用度较低。将内酯的羰基还原成羟基仍保持抗疟作用。用该羟基作为“把手”，制成琥珀酸单酯（青蒿琥酯），其钠盐可溶于水制成注射液。
（4）消除不适宜的制剂性质，例如氯霉素极苦，但其棕榈酸酯的水溶解度很低，无苦味，没有抗菌活性。经肠黏膜及血中的酯酶水解，可生成活性原药。
（5）减低毒性和不良反应，例如吲哚美辛有非常强的镇痛消炎作用，口服用药的主要副作用是对胃肠道的刺激，该副作用与其主作用都是由于抑制了前列腺素的生物合成，制成其羟乙酸酯（阿西美辛）口服无胃肠道刺激性，却可产生与原药相同的药效，系因吸收后水解生成吲哚美辛。
（6）提高作用部位特异性，例如肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性，将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷，进入肿瘤组织后被酶水解出氟尿嘧啶，呈现抗癌活性。
（7）延长作用时间，例如替加氟到达体内在肝脏的药物代谢酶细胞色素P450作用下，转变成抗癌药物氟尿嘧啶，替加氟脂溶性增高，改善了胃肠道的吸收，毒性也只有氟尿嘧啶的1/4，而且在组织内有一定的贮积作用，可在较长时间内缓释出氟尿嘧啶。
（8）利用载体的分子内化学反应释放原药，例如寡肽类药物可用三甲基锁载体将这些极性基团同时屏蔽，通过体内酯酶水解，然后经分子内亲核取代，释放出原药。
（9）利用酶促反应或特异性结合设计前药，例如为了将抗癌药物如阿霉素和柔红霉素特异的导向癌组织起杀伤作用，将蛋白酶plasmin的底物三肽经间隔基连接到阿霉素或柔红霉素，在plasmin作用下，生成原药。（10）高分子作为药物载体，例如聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺是个无毒性载体，无免疫原性，与阿霉素形成前药的毒性显著低于游离的阿霉素。

第5题：

当你运行一个综合式CAPP系统时，举例说明其怎样体现了综合式设计原理？

正确答案:某些工艺准则如先粗后精、优化计算切削用量等由机器自动决策，进行计算，体现出部分创成原理，而安排工艺路线、选择加工方法，选择设备，刀具等均由人机交互，有的由机器到数据库中检索，有的由人工确定，故体现了综合式设计原理。

第6题：

解释前药定义，并举例说明前药原理的意义。

正确答案: 保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外没有或者很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药（prodrug）。
概括起来，前药的目的主要有（1）增加药物的代谢稳定性；（2）干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；（3）消除药物的副作用或毒性以及不适气味；（4）适应剂型的需要。

第7题：

苯磺阿曲库按是应用以下哪个原理设计新药成功的实例（）

• A、生物电子等排取代原理
• B、拼合原理
• C、前药原理
• D、硬药原理
• E、软药原理

正确答案:E

第8题：

第9题：

第10题：

第11题：

第12题：

第13题：

简述软类似物的设计原理。

正确答案: A.整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似；
B.易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或无影响；
C.易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的；
D.易代谢部分是药物失活的主要或唯一途径；
E.通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率；
F.代谢产物无毒、低毒或无明显的生物活性；
G.代谢过程不产生高度反应活性的中间体。

第14题：

举例说明前药设计的目的。

正确答案: 1.提高生物利用度
血管紧张素II受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。
2.增加水溶性
磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。
3.延长药物作用时间
双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。
4.降低药物毒副作用
5一氟尿苷的前药3’－去氧－5－氟尿苷（2－180），即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。
5.克服首过效应
纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。
6.消除药物不良臭味
不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。
7.改善药物在特定靶器官释放
奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。

第15题：

软药的设计方法有（）

• A、以无活性代谢物为先导物
• B、活化软药的设计
• C、使刚性分子变为柔性分子
• D、通过改变构象设计软药
• E、软类似物的设计

正确答案:A,B,E

第16题：

下列发现先导化合物的途径是（）。

• A、组合化学
• B、剖裂原理
• C、前药原理
• D、软药原理

正确答案:A

第17题：

叙述前药与软药设计的区别。

正确答案: ⑴前药是指用化学方法由有活性原药转变的无活性衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。
⑵软药系本身具有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经进一步代谢转化成无活性产物的药物。

第18题：

下列发现先导化合物的途径是（）。

• A、基于生物转化发现
• B、剖裂原理
• C、前药原理
• D、软药原理

正确答案:A

第19题：

第20题：

第21题：

第22题：

第23题：